Белки крови связаны с раком простаты за годы до диагноза

Подробно

Что именно обнаружили исследователи?

Учёные из Oxford Population Health взяли образцы крови, которые европейская когорта EPIC собрала у мужчин много лет назад, и измерили в них 6412 белков (формулировка Оксфорда «более 6000 белков» - округление). Затем они сопоставили уровни белков с тем, кто и когда заболел раком простаты. Первый автор работы - Чжэ Хуан, старшие авторы - Карл Смит-Бёрн и Рут Трэвис.

С общим риском рака простаты после поправки на множественные сравнения были связаны три белка: ACP3, FLT4 и KLK3. Отношение рисков на одно стандартное отклонение уровня белка составило 1,20, 1,26 и 2,28 соответственно. KLK3 кодирует уже используемый маркер - простатический специфический антиген (ПСА). Двенадцать белков были связаны с раком, диагностированным более чем через 15 лет после забора крови; среди них ANXA2, GZMK и OSCAR.

С риском агрессивного рака связаны семь белков. Белок ANKRD1 показал устойчивую связь с несколькими клиническими подтипами: высокозлокачественным, распространённым и смертельным раком. Для общего агрессивного исхода оценка составила примерно 1,25 на стандартное отклонение. Белки, которые кодируются известными драйверными генами рака простаты ERBB3, KRAS и NRAS, были связаны с будущим агрессивным заболеванием, особенно диагностированным примерно через десять лет после забора крови. Всего хотя бы с одним из исходов оказались связаны 53 белка.

Как проводили исследование и кто в него вошёл?

Это наблюдательное исследование типа case-cohort внутри европейской проспективной когорты EPIC; клиническим испытанием теста оно не является. Участники были из центров в Италии, Нидерландах, Испании и Великобритании, медианная продолжительность наблюдения составила 16,5 года.

В анализ вошли 982 мужчины с впервые диагностированным раком простаты и случайная подгруппа из 1573 мужчин. Это не полностью здоровый контроль: 79 человек из подгруппы позднее тоже заболели. Поэтому простое сложение даёт 2555 записей, а уникальных мужчин - 2476. Агрессивный рак выявили у 290 человек. К нему относили опухоли высокой степени злокачественности, поздней стадии, случаи с ПСА выше 20 нг/мл при диагнозе и смерть от рака простаты.

Связи оценивали моделями Кокса с взвешиванием по Прентису. Анализ стратифицировали по возрасту и центру, учитывали индекс массы тела, курение, алкоголь и образование, а также поправляли результаты на множественное тестирование.

Что значат цифры про GZMK и ANXA2?

Более высокий уровень белка GZMK был связан с относительным снижением последующего риска примерно на 43%, а ANXA2 - примерно на 38%. Это относительные отношения рисков, а не снижение вероятности заболеть на 43 или 38 процентных пунктов. Абсолютное изменение риска в работе не сообщено.

GZMK - гранзим K, который вырабатывают некоторые T-клетки и естественные киллеры. Авторы рассматривают иммунный надзор лишь как возможное объяснение обратной связи. Альтернатива - уход соответствующих иммунных клеток из крови в ткань простаты. Причинное действие белка не доказано.

Связь циркулирующего GZMK с риском спустя более 15 лет особенно интересна, поскольку рак простаты считают иммунологически «холодной» опухолью; означает ли она защитный иммунный ответ или иной процесс, ещё предстоит выяснить.

Так сказал Карл Смит-Бёрн, ассоциированный профессор и старший молекулярный эпидемиолог Oxford Population Health.

Значит ли это, что опухоль уже существовала в момент взятия крови?

Нет, этого исследование не доказывает. Интервал до диагноза не равен доказанной продолжительности скрытой опухоли или отсутствию симптомов. Связь белков драйверных генов с будущим агрессивным раком не означает, что опухоль существовала в момент забора крови. По словам Смита-Бёрна, обнаружение таких белков за годы до диагноза даёт сведения о ранней биологии заболевания, а вместе с генетическими данными может подсказать пути профилактики агрессивного рака.

Можно ли уже сдать анализ и заменит ли он ПСА?

Нет. Пригодных для клиники пороговых значений, чувствительности, специфичности и добавочной пользы сверх ПСА, МРТ, возраста, семейного анамнеза и генетического риска не рассчитано. Чжэ Хуан отмечает, что даже связь с агрессивной болезнью не означает точного предсказания индивидуального риска. Хуан также напоминает: «Рак простаты - не одна болезнь». Многие опухоли растут медленно и могут никогда не причинить вреда, другие агрессивны и опасны для жизни. Измерение тысяч белков должно помочь понять различия между ними, но это пока исследовательская задача.

Мике Ван Хемелрейк, профессор эпидемиологии рака King's College London, назвала работу хорошо спланированным проспективным исследованием. Но, по её словам, изменения практики или рекомендаций сейчас не нужны: относительные различия риска в основном скромны, а абсолютный риск и добавочная польза сверх существующих методов неизвестны. Прабхакар Раджан, профессор урологии Barts Cancer Institute (Queen Mary University of London), указал на недостающие данные об агрессивности части опухолей, возможность случайных связей и неизвестную добавочную пользу относительно ПСА и МРТ.

Насколько надёжны результаты?

Авторы сверяли выводы с другими данными. В американской когорте ARIC согласованное с EPIC направление связей показали ACP3, ANXA2, APOC2 и KLK3. Четыре белка получили поддержку менделевской рандомизации (метод, использующий генетические варианты для проверки причинности), а восемь генов - анализа бремени редких вариантов. Поддержку генетических анализов нужно считать ограниченной.

В доступном сравнении с UK Biobank ни один из 18 проверенных белков не показал статистически значимой связи. Причиной могут быть другая технология измерения, состав популяции и определения исходов, но исключить случайные находки нельзя. Для части случаев не хватало полных характеристик опухоли, что ослабляет анализ агрессивных подтипов.

Были ли похожие исследования раньше?

Да. В 2024 году на данных ARIC проверили 30 предполагаемых белковых маркеров у 4864 мужчин, среди которых было 667 случаев рака простаты; часть связей подтвердилась. В 2025 году китайская команда проанализировала 1463 белка у 23 825 мужчин UK Biobank и выделила TSPAN1 и GP2: модель с ними и демографическими признаками дала AUC 0,728 для общего риска. Это отдельная модель и другой набор белков, а не независимое подтверждение результатов Оксфорда.

Кто финансировал работу и что будет дальше?

Исследование частично финансировала Cancer Research UK. Дальнейшую проверку планируют в рамках финансируемой ею программы Prostate Cancer Aetiology and Prevention Programme. Иэн Фоулкс, исполнительный директор по исследованиям и инновациям Cancer Research UK, назвал результаты важными подсказками о биологии опухоли и возможной роли иммунной системы, но признал, что нужна дальнейшая работа до прогнозирования или профилактики. Организация заинтересованная сторона, поскольку участвовала в финансировании.

Работу представили на ASHG 2026 (Монреаль, 20-24 октября): устный доклад состоялся 21 октября, постерная сессия - 22 октября.