Daraxonrasib при раке поджелудочной: польза при G12D и G12V

Подробно

Что показал новый анализ RASolute 302?

Доклад LBA82 («поздний» доклад конгресса) представлен 23 октября 2026 года в секции по опухолям верхних отделов пищеварительного тракта. Это исследовательский подгрупповой анализ уже известного рандомизированного открытого многоцентрового испытания III фазы NCT06625320. Данные взяты из того же заранее запланированного основного среза от 10 февраля 2026 года, медиана наблюдения - 8,5 месяца.

В испытании 500 пациентов случайно распределили в соотношении 1:1. Daraxonrasib по 300 мг внутрь раз в сутки получали 248 человек, выбранную исследователем химиотерапию - 252. Участники имели функциональный статус ECOG 0-1 и ранее получили одну фторпиримидин- или гемцитабин-содержащую схему при метастатической болезни либо столкнулись с метастатическим рецидивом менее чем через шесть месяцев после периоперационной терапии.

В основном анализе, опубликованном в NEJM 31 мая 2026 года, медианная общая выживаемость во всей популяции составила 13,2 против 6,7 месяца (отношение рисков, HR, 0,40; 95% ДИ 0,30-0,53; p<0,0001). Медианная выживаемость без прогрессирования - 7,2 против 3,6 месяца (HR 0,49), частота объективного ответа - 30% против 11%. HR 0,40 означает примерно 60-процентное относительное снижение мгновенного риска смерти за период наблюдения. Это не снижение абсолютной вероятности смерти на 60% и не гарантия дополнительных 6,5 месяца жизни каждому пациенту.

Для каких RAS-мутаций работает daraxonrasib?

Среди 500 участников G12D выявлена у 43,2%, G12V - у 35,6%, G12R - у 12,2%, Q61 - у 4,4%, G13 - у 0,6%, другие варианты G12 - у 0,8%. У 3,2% мутация RAS не обнаружена.

Точечные оценки общей выживаемости во всех подгруппах благоприятствовали препарату:

• G12D: HR 0,49 (95% ДИ 0,33-0,74; 95 против 121 пациента);
• G12V: HR 0,32 (0,19-0,54; 102 против 76);
• G12R: HR 0,61 (0,29-1,30; 30 против 31);
• Q61: HR 0,37 (0,09-1,44; 11 против 11);
• остальные RAS-мутации: HR 0,29 (0,08-1,06; 11 против 14);
• мутация не выявлена: HR 0,43 (0,09-1,98; 9 против 7).

Статистически убедительный результат на уровне отдельных генотипов получен лишь для G12D и G12V. Для G12R, Q61 и других редких вариантов и опухолей без выявленной мутации доверительные интервалы пересекают 1.

По выживаемости без прогрессирования (независимая слепая оценка) польза отмечена для G12D (HR 0,48) и G12V (HR 0,54), численно - для G12R (HR 0,80). Для редких мутаций (HR 1,29; 0,47-3,51) и опухолей без выявленной мутации (HR 1,92; 0,39-9,52) значение выше 1, хотя интервалы очень широки. Согласованность пользы по обоим показателям в этих группах не доказана.

Отсутствие выявленной RAS-мутации не обязательно означает биологически подтверждённый дикий тип: результат зависит от образца и чувствительности локального теста.

Насколько результат зависит от схемы химиотерапии и предшествующего лечения?

Общая выживаемость благоприятствовала daraxonrasib при сравнении с каждой группой химиотерапии: с гемцитабином и nab-паклитакселом HR 0,45 (0,32-0,65), с объединёнными mFOLFIRINOX/FOLFOX - 0,46 (0,23-0,95), с липосомальным иринотеканом, 5-фторурацилом и лейковорином - 0,32 (0,18-0,58).

По типу предшествующего лечения HR составил 0,36 (0,17-0,75) у 76 пациентов с ранним метастатическим рецидивом после периоперационной терапии и 0,43 (0,32-0,58) у 424 пациентов после одной линии терапии метастатической болезни.

Основные конечные точки испытания - общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования в группе с мутациями RAS G12. В этой группе медианная общая выживаемость составила 13,2 против 6,6 месяца (HR 0,40; 0,30-0,54). Результаты во всей популяции были ключевыми вторичными точками. Генотипические анализы остаются исследовательскими: испытание не рассчитывали и не стратифицировали для доказательства эффекта в каждой редкой подгруппе.

Каковы побочные эффекты и безопасность препарата?

В основном анализе нежелательные явления 3-й степени и выше наблюдались у 61,8% пациентов на daraxonrasib и у 69,6% на химиотерапии, а связанные с лечением явления привели к отмене терапии у 1,2% и 11,2% соответственно.

FDA предупреждает о дерматологической токсичности и поражении мягких тканей, стоматите и других нарушениях полости рта, диарее, перфорации желудочно-кишечного тракта, интерстициальном заболевании лёгких (пневмоните) и эмбриофетальной токсичности. Препарат нельзя назвать просто безопасным.

Что говорят эксперты и есть ли конфликт интересов?

Этот анализ, представленный на ESMO, подтверждает беспрецедентное и статистически значимое преимущество по выживаемости, наблюдавшееся в общей популяции RASolute 302. Преимущество по общей выживаемости последовательно наблюдалось при всех оценённых профилях RAS.

Так сказал докладчик Зев Уэйнберг, профессор медицины UCLA и соруководитель программы опухолей ЖКТ UCLA. Он же отметил: «В зависимости от конкретной мутации ответ на daraxonrasib может различаться. Эти данные важны для планирования следующей волны RAS-таргетной терапии, конечной целью которой является полная замена химиотерапии».

Алан Сэндлер, главный директор по разработке Revolution Medicines, заявил, что анализы укрепляют позицию препарата как потенциального нового стандарта лечения подходящих взрослых с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы.

Испытание финансировала Revolution Medicines, часть авторов связана с компанией, а Уэйнберг консультировал производителя. Это не опровергает результаты, но их нужно учитывать.

Экспертная группа клинических рекомендаций ESMO по раку поджелудочной железы разошлась во мнениях о применении препарата при опухолях без RAS-мутации, с мутациями G13 и Q61: испытание не имело достаточной мощности и стратификации для ответа на этот вопрос. Авторы также отметили необъяснённое расхождение между преимуществом по общей выживаемости и возможным ухудшением выживаемости без прогрессирования в малой группе. Авторы независимого систематического обзора из Медицинского университета Люблина указывают, что наиболее сильные рандомизированные доказательства относятся к пациентам с мутациями G12, а для редких вариантов нужны дальнейшие исследования.

Эндрю Ковелер из Fred Hutch Cancer Center, не указанный среди участников RASolute 302, после решения FDA сказал: «Это лекарство не является излечением, но представляет собой значительное улучшение».

Одобрен ли daraxonrasib и доступен ли он в России?

FDA одобрило препарат Rasonque (daraxonrasib, Revolution Medicines) 26 августа 2026 года для взрослых с метастатической аденокарциномой поджелудочной железы, уже получавших не менее одной линии системной терапии либо не подходящих для многокомпонентной системной терапии. Рекомендуемая доза - 300 мг внутрь ежедневно до прогрессирования или неприемлемой токсичности.

По сообщению производителя, на 23 октября 2026 года за пределами США препарат оставался исследовательским. Одобрение в США не означает регистрации в ЕС или других странах. Подтверждения регистрации препарата в России и участия российских центров в испытании найти не удалось.

На кого нельзя переносить результаты испытания?

Результаты относятся к ранее леченному метастатическому раку поджелудочной железы при ECOG 0-1. Их нельзя автоматически переносить на ранние стадии, первую линию терапии или пациентов с худшим функциональным статусом. Разработка препарата началась с исследования I-II фаз RMC-6236-001 у 168 пациентов (публикация в NEJM 6 мая 2026 года), где не было рандомизированной контрольной группы. Октябрьский доклад не содержит более длительного наблюдения: польза в долгосрочной перспективе требует будущих данных. Рецензируемая публикация подгруппового анализа пока недоступна, есть только тезисы конгресса и пресс-релизы.