Повторный артрит после иммунотерапии связали с T-клетками

Подробно

Почему артрит возвращается после иммунотерапии рака?

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) блокируют тормозные сигналы PD-1/PD-L1, CTLA-4 и других путей, и T-клетки начинают атаковать опухоль. Тот же механизм может направить иммунную атаку на здоровые ткани, в том числе на суставы. Так возникает воспалительный артрит, который относят к иммунно-опосредованным нежелательным явлениям.

Новая работа предлагает объяснение, почему такой артрит возвращается. По версии авторов, иммунная система «запоминает» пока не установленную мишень, и при повторном обострении снова расширяются уже знакомые клоны T-клеток, которые становятся активнее. Руководитель исследования, профессор иммунологии MD Anderson Роза Нуриева, объясняет:

Иммунотерапия рака создаёт длительный иммунный ответ против опухолей, но та же устойчивость может способствовать повторным воспалительным побочным эффектам, изнурительным для пациентов.

На какой именно антиген реагируют эти клетки, исследователи не установили.

Какие клетки нашли в суставах пациентов?

В синовиальной жидкости, которая заполняет полость сустава, было заметно больше, чем в контрольных образцах, клеток двух типов: эффекторных CD8+ T-клеток и CD4+ T-клеток с высоким уровнем PD-1 и хемокина CXCL13 (PD-1hiCXCL13hiCD4+). Ключевые наблюдения:

• из десяти самых размножившихся клонов эффекторных CD8+ T-клеток 93% встречались и в первом, и во втором эпизоде артрита;
• у клонов PD-1hiCXCL13hiCD4+ T-клеток такое совпадение составило 50%;
• 47% ведущих клонов CD8+ T-клеток при втором эпизоде размножились ещё сильнее;
• при повторном обострении эти клетки сильнее экспрессировали провоспалительные цитокины первого типа, в том числе IFN-γ, TNF-α и IL-21.

Авторы считают это признаком иммунной памяти. В образцах нашлись и признаки тканерезидентных T-клеток памяти, то есть клеток, которые остаются в тканях. Однако исследователи прямо пишут, что не смогли окончательно доказать, что это действительно тканерезидентные клетки памяти.

Отдельно учёные отметили изменения в регуляторных T-клетках, которые обычно сдерживают воспаление. При повторном эпизоде у них были усилены сигнальные пути TNF-α, IL-2 и IFN-γ. По предположению авторов, эти клетки могли приобретать провоспалительные свойства. Вычислительный анализ также указал на возможные взаимодействия T-клеток между собой, с миелоидными клетками и B-клетками через CXCL9/10/11/13, CCL3, MIF и IL-2/7/15/21. Эти связи выведены из профилей экспрессии генов, экспериментально их не проверяли.

В выводах статьи авторы формулируют результат осторожно: продольный анализ выявил расширение эффекторных CD8+ и PD-1hiCXCL13hiCD4+ T-клеток с цитокиновыми признаками первого типа, которые потенциально участвуют в возникновении или рецидиве ICI-артрита.

Как проводилось исследование?

Это продольное наблюдательное исследование на людях. Препараты в нём не испытывали, опыты на животных не ставили. У шести онкологических пациентов брали синовиальную жидкость дважды: при первом и при втором эпизоде воспалительного артрита после терапии ингибиторами контрольных точек. Для сравнения взяли образцы шести пациентов с остеоартритом, которые не болели раком и не получали ICI.

Парные образцы всех шести пациентов изучили методом проточной цитометрии. Одноклеточное секвенирование RNA, T-клеточных и B-клеточных рецепторов провели для трёх пациентов.

Основные характеристики участников:

• медианный возраст 74,5 года (от 46 до 76 лет), четверо из шести - мужчины;
• по одному пациенту с меланомой, почечно-клеточным раком, раком молочной железы, хроническим лимфолейкозом, раком толстой кишки и лейомиосаркомой;
• двое получали монотерапию антителами к PD-1 или PD-L1, четверо - комбинацию анти-PD-1 и анти-CTLA-4;
• пятеро продолжали иммунотерапию во время обоих эпизодов; у одного артрит впервые возник уже после окончания лечения, и между эпизодами ICI ему повторно не назначали.

Первый артрит развивался в среднем (по медиане) через 39,5 недели после начала иммунотерапии, в диапазоне от 19 до 104 недель. Второй эпизод начинался через медианные 11 недель после первого, в диапазоне от 3 до 25 недель. У пятерых пациентов повторное воспаление возникло в том же колене, у одного - в другом.

Работу выполнили учёные The University of Texas MD Anderson Cancer Center и Yale School of Medicine при участии Baylor College of Medicine и Cleveland Clinic. Первый автор - постдокторант лаборатории Нуриевой Синат Кеам, среди руководителей - доцент общей внутренней медицины MD Anderson Юаньтэн Джефф Ли и доцент Йельского университета Сан Тэк Ким. Исследование финансировали, в частности, NIH, National Cancer Institute, Rheumatology Research Foundation и Министерство обороны США.

Насколько часто бывает артрит после ингибиторов PD-1 и CTLA-4?

Авторы ссылаются на опубликованные ранее данные: воспалительный артрит развивается примерно у 5% пациентов, получающих ингибиторы контрольных точек. Повторные эпизоды бывают у 20-50% из тех, у кого такой артрит уже возникал. Это доли от разных групп: 20-50% считаются только среди пациентов с уже развившимся ICI-артритом, а не среди всех, кто получает иммунотерапию.

Может ли артрит сохраняться после отмены иммунотерапии?

Да, и об этом известно не первый год. В проспективном исследовании Университета Джонса Хопкинса с участием 60 пациентов (опубликовано онлайн в сентябре 2019 года в Annals of the Rheumatic Diseases) у 53,3% артрит оставался активным на последнем визите после отмены ICI. Медианный срок наблюдения составил девять месяцев. Стойкий артрит чаще встречался после более длительной и комбинированной терапии, а также у пациентов с другими иммунными нежелательными явлениями.

Можно ли снова назначать иммунотерапию после артрита?

В многоцентровом наблюдении четырёх французских университетских больниц (журнал RMD Open, 2023 год) ингибиторы контрольных точек повторно назначили 23 пациентам, у которых раньше был иммуноопосредованный артрит. У 12 из них (52%) артрит обострился или вернулся, в среднем (по медиане) через месяц. Клиническая картина при этом была похожа на первоначальную и не обязательно была тяжелее.

Это важно для понимания новой работы. Она показывает более высокую воспалительную активность клеток при втором эпизоде, но не доказывает, что каждое следующее обострение клинически тяжелее предыдущего.

Что исследование меняет для пациентов и каковы его ограничения?

Пока исследование не меняет клинических рекомендаций, и препарат в нём не испытывали. Роза Нуриева видит в результатах задел на будущее:

Выявление иммунных клеток, запускающих повторный артрит, может помочь разработать стратегии, снижающие риск обострений и сохраняющие противоопухолевую эффективность терапии.

У работы есть существенные ограничения:

• всего шесть пациентов, одноклеточное секвенирование выполнено только для троих;
• выборка неоднородна по видам опухолей и схемам лечения, у большинства воспалялось колено;
• между эпизодами часть пациентов получала преднизон, инфликсимаб или метотрексат, и это могло повлиять на состав клеток;
• образцы периферической крови попарно не анализировали, поэтому неизвестно, можно ли превратить находку в анализ крови для прогноза;
• данные отражают связь, а не причину: роль найденных клеток экспериментально не проверяли;
• результаты нельзя переносить на всех пациентов после любой иммунотерапии.

Для пациентов практический вывод скорее в другом. Боль и отёк суставов могут сохраняться или возвращаться и после окончания лечения рака, поэтому может понадобиться длительное наблюдение у онколога и ревматолога. Общий механизм таких осложнений описывали и раньше: в 2018 году российский ревматолог Евгений Насонов в журнале «Научно-практическая ревматология» описывал, как блокада CTLA-4 и PD-1 усиливает противоопухолевый ответ и одновременно может активировать аутореактивные T-клетки. Сопоставимого российского исследования клеток суставной жидкости при повторных обострениях найти не удалось.