FDA ускоренно одобрило Jemperli при dMMR-раке прямой кишки

Подробно

Что именно одобрило FDA и кому подходит препарат?

FDA разрешило применять достарлимаб-gxly как монотерапию, то есть без других видов лечения, у взрослых с ранее не леченным местно-распространённым раком прямой кишки II-III стадии. Обязательное условие - у опухоли должен быть статус MSI-H (высокая микросателлитная нестабильность) или dMMR (дефицит системы репарации неспаренных оснований ДНК). Подтверждать его нужно тестом, разрешённым FDA.

Достарлимаб - моноклональное антитело, которое блокирует рецептор PD-1 на иммунных клетках. Опухоль использует этот рецептор, чтобы подавлять иммунный ответ, а блокада лишает её такой возможности.

Стандартное лечение местно-распространённого рака прямой кишки обычно состоит из химиотерапии, облучения и операции. По данным FDA, такое лечение может нарушать работу кишечника, мочеиспускание, половую функцию и фертильность, а после операции иногда остаётся постоянная колостома.

«Завершение рассмотрения почти на четыре месяца раньше срока означает, что некоторые пациенты, которые иначе готовились бы к операции, облучению или химиотерапии, теперь могут по-другому поговорить со своим врачом», - заявил исполняющий обязанности комиссара FDA Кайл Диамантас.

Как проходило исследование AZUR-1?

Одобрение основано на промежуточных результатах AZUR-1 (NCT05723562). Это глобальное многоцентровое открытое регистрационное исследование II фазы с одной группой и без контрольной группы. Лечение получили 154 взрослых с гистологически подтверждённым, ранее не леченным MSI-H/dMMR раком прямой кишки II-III стадии.

• Достарлимаб вводили внутривенно по 500 мг раз в три недели, до девяти циклов, то есть примерно шесть месяцев. Курс прерывали при неприемлемой токсичности или прогрессировании.
• Эффект оценивали с помощью эндоскопии, МРТ прямой кишки и КТ грудной клетки, живота и таза на 6-й и 12-й неделях и примерно через три недели после окончания курса.
• При клиническом полном ответе пациента переводили на наблюдение без операции: обследования раз в четыре месяца в первые два года, затем раз в шесть месяцев.
• Если полного ответа не было или возникал рецидив либо прогрессирование, стандартное лечение выбирал исследователь.

Первичная конечная точка - клинический полный ответ, сохранявшийся 12 месяцев (cCR12), по оценке независимой центральной комиссии. Это суррогатный показатель: он не доказывает увеличения общей или безрецидивной выживаемости.

«Результаты AZUR-1 демонстрируют потенциал принципиально иного подхода к лечению в этой группе пациентов, определяемой по биомаркеру», - сказала главный исследователь AZUR-1 Андреа Черчек, руководитель секции колоректального рака Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Слова приведены в пресс-релизе GSK.

Почему в исследовании достарлимаба указаны 47% и 68%?

Эти цифры получены разными способами и считаются от разного числа пациентов, поэтому сравнивать их напрямую нельзя.

• 47% - результат независимой центральной оценки. Для неё были доступны 116 пациентов, cCR12 зафиксирован у 54 из них.
• 68% - оценка самих исследователей: cCR12 достигли 98 из 144 пациентов (95% ДИ 60-76%).

Ещё у 38 из 116 пациентов независимая комиссия уже зафиксировала клинический полный ответ, но к дате среза данных они наблюдались меньше 12 месяцев. У 44 пациентов отмечен почти полный ответ. Частота объективного ответа составила 79% по независимой оценке (95% ДИ 71-85%) и 82% по оценке исследователей (95% ДИ 75-88%).

Медиана наблюдения - 26,3 месяца. За это время FDA не зафиксировало прогрессирования ни у одного пациента, которого независимая комиссия отнесла к группам cCR12, клинического полного или почти полного ответа.

Почему результаты комиссии и исследователей так расходятся, из опубликованных данных не ясно. Рецензируемую полнотекстовую статью об AZUR-1 найти не удалось. По данным GSK, полный доклад ожидается на конгрессе ESMO 23-27 октября 2026 года.

Можно ли после достарлимаба обойтись без операции и облучения?

На дату среза 110 из 154 участников (71%) получили только достарлимаб, не проходили другого лечения и не имели прогрессирования. Это промежуточный результат. Он не означает, что все эти пациенты навсегда избежали операции, химиотерапии и облучения.

Остальные участники распределились так:

• 26 человек (17%) перенесли операцию - с дополнительной системной терапией или облучением либо без них;
• 13 (8%) получили дополнительную системную терапию или облучение;
• у одного (0,6%) произошло прогрессирование без последующего лечения;
• четверо (2,5%) вышли из исследования или перестали приходить на наблюдение.

15 пациентов прооперировали после монотерапии достарлимабом, потому что снимки указывали на неполный ответ. У 12 из них исследование удалённой ткани показало патологический полный ответ: опухолевых клеток в ней не нашли.

FDA также изучило более раннее открытое одногрупповое исследование NCT04165772 с 50 участниками. В нём cCR12 составил 93% (95% ДИ 82-99%), объективный ответ - 100%, и никому не потребовались химиолучевая терапия или операция на первичной опухоли. Из 27 участников, которых наблюдали не меньше трёх лет, у одного возник местный рецидив, его лечили лимфаденэктомией. Ещё один участник выбыл, один умер от причины, не связанной с раком прямой кишки.

Означает ли полный клинический ответ излечение?

Нет, такой гарантии он не даёт. Если обследования год не находят опухоль, это ещё не доказывает окончательного излечения. Поэтому пациентам нужен регулярный многолетний контроль, а при неудаче - стандартное лечение.

Первые результаты такого подхода опубликованы в 2022 году: в New England Journal of Medicine вышли данные исследования II фазы, в котором все 12 пациентов с dMMR раком прямой кишки, завершившие шестимесячный курс достарлимаба, достигли клинического полного ответа. Онколог Ханна Саноф в редакционной статье журнала назвала результат многообещающим. При этом она отметила, что из-за малой выборки и неизвестной долговечности ответа заменять им лечение с доказанной излечивающей эффективностью тогда было нельзя.

Сходный эффект нашли и для другого ингибитора PD-1. В китайском одногрупповом исследовании II фазы синтилимаба полный ответ получили 12 из 16 оцениваемых пациентов с dMMR/MSI-H местно-распространённым раком прямой кишки. Авторы подчеркнули, что нужно более длительное наблюдение. У одного участника опухоль изначально не ответила на лечение, у другого развился энцефалит 3-й степени.

Какие побочные эффекты у достарлимаба?

В AZUR-1 серьёзные нежелательные реакции возникли у 20% пациентов. Самыми частыми были:

• утомляемость - 32%;
• сыпь - 22%;
• диарея - 18%;
• зуд - 17%.

Из-за нежелательных реакций препарат окончательно отменили у 3% участников. FDA предупреждает, что достарлимаб может заставить иммунную систему атаковать здоровые органы и ткани, и такие реакции бывают тяжёлыми или смертельными. В инструкции также перечислены инфузионные реакции, осложнения аллогенной трансплантации стволовых клеток и токсичность для плода.

Почему FDA выдало ускоренное, а не полное одобрение?

Ускоренное одобрение выдают на основании суррогатного показателя, в данном случае cCR12. Сохранится ли показание, зависит от того, подтвердится ли долговременная польза. AZUR-1 не сравнивал достарлимаб со стандартным лечением напрямую, поэтому превосходство над химиотерапией, облучением и операцией в рандомизированном исследовании не доказано.

«FDA действует на основе появляющихся данных, чтобы быстрее давать пациентам новые подходы, и при этом требует дополнительных исследований, которые подтвердят, что такое лечение приносит долговременную пользу», - отметил директор Oncology Center of Excellence FDA Анджело де Кларо.

Заявка получила приоритетное рассмотрение (Priority Review) и статус прорывной терапии (Breakthrough Therapy). Её рассматривали с использованием Real-Time Oncology Review и Assessment Aid. Это 11-е одобрение в пилотной программе Commissioner's National Priority Voucher. Заявку приняли 24 августа 2026 года, и тогда GSK сообщила, что целевой срок решения назначен на февраль 2027 года. По словам FDA, рассмотрение завершилось примерно на четыре месяца раньше. Первые, предварительные итоги AZUR-1 GSK объявила 13 июля 2026 года без подробных цифр, а раскрыла их только вместе с одобрением.

Кому нужен анализ на MSI-H/dMMR при раке прямой кишки?

Препарат подходит только пациентам с подтверждённым MSI-H/dMMR, поэтому без этого анализа выбрать такое лечение нельзя. Результаты не переносятся на большинство опухолей со статусом MSS/pMMR, на метастатическую болезнь, другие стадии и другие виды рака.

«Тестирование на биомаркеры при постановке диагноза будет принципиально важным, чтобы находить пациентов, которым может подойти это лечение, и помогать им разобраться в своих вариантах», - заявил генеральный директор Colorectal Cancer Alliance Майкл Сапиенца в пресс-релизе GSK.

Таких опухолей немного. По оценке FDA, MSI-H/dMMR есть примерно у 3% местно-распространённых опухолей прямой кишки. В российском проспективном регистре 2101 пациента из шести московских центров этот маркер нашли у 14 из 497 пациентов с опухолями прямой кишки - 2,8% (95% ДИ 1,5-4,7%). Дмитрий Семёнов и соавторы регистра пришли к выводу, что по клиническим и патоморфологическим признакам нельзя выявить всех таких пациентов, и выступили за универсальное тестирование опухолей на этот маркер.

Доступен ли достарлимаб для лечения рака прямой кишки в России и других странах?

Одобрение FDA действует только в США. Заявку параллельно рассматривают по программе Project Orbis регуляторы Канады, Израиля, Швейцарии и Великобритании; на 19 октября решений они не приняли. Одобрение этого показания в ЕС и России по открытым данным подтвердить не удалось. Цена курса, страховое покрытие и дата начала поставок в США по новому показанию в официальных сообщениях не указаны.