Сладкое на антибиотиках связали с дисбиозом после пересадки

Подробно

Как сахар влияет на микрофлору кишечника при приёме антибиотиков?

Статья «Sugar-rich foods exacerbate antibiotic-induced microbiome disruption» («Богатая сахаром пища усиливает вызванное антибиотиками нарушение микробиома») вышла в Nature, том 658, страницы 757-764. Совместные старшие авторы - Марсель ван ден Бринк (City of Hope), Йонас Шлютер (NYU Grossman School of Medicine) и Джонатан Пелед (Memorial Sloan Kettering Cancer Center, MSK). Первые авторы - Анци Дай и Аннамария Баллвег.

Сами по себе продукты из категории «сахар, сладости и напитки» не были связаны с падением альфа-разнообразия микробиоты, то есть с уменьшением числа и равномерности видов бактерий. Связь появлялась, только если такие продукты пациент ел вскоре после воздействия антибиотиков широкого спектра.

• На каждые дополнительные 100 г сухой массы сладких продуктов после антибиотиков модель предсказывала дополнительное снижение среднего разнообразия на 24,1% (95%-й доверительный интервал - 7,7-38,1%).
• В отдельной модели, где считали именно граммы сахаров, снижение составило 20,6% на каждые 100 г сахара (интервал - 2-35,6%).
• Без антибиотиков связи между сладким и разнообразием микробиоты не нашли.

Цифра 24,1% - это относительное изменение в статистической модели, а не потеря 24,1 процентного пункта. Кроме того, 100 г здесь - это сухая масса целой категории продуктов, а не обязательно 100 г чистого сахара.

Больше всего на результат повлияли готовые питательные напитки, коктейли и спортивные напитки, а также добавленный сахар, а не только тот, что естественно содержится в продуктах.

«Мы обнаружили, что сочетание таких сладких продуктов и напитков с антибиотиками может быть токсичным для микробиома, потому что оно сильно снижает разнообразие микроорганизмов», - сказал Джонатан Пелед.

Почему в исследовании важна бактерия Enterococcus faecium?

Сильнее всего при нарушении микробиоты разрастался Enterococcus faecium: чем больше его было, тем ниже разнообразие (коэффициент корреляции -0,34). После антибиотиков каждые дополнительные 100 г сладких продуктов были связаны с ростом относительной численности E. faecium на 0,89 условной единицы (интервал - 0,22-1,58).

Авторы называют энтерококк патобионтом, то есть бактерией, которая в норме живёт в кишечнике, но при определённых условиях может вредить. У пациентов после трансплантации его доминирование ранее связывали с инфекциями кровотока, реакцией «трансплантат против хозяина» и смертностью. Новая работа не доказывает, что сахар напрямую вызвал такие осложнения.

«Новая работа определяет пищевые сахара как усилитель вызванного антибиотиками нарушения микробиома - вероятно, потому, что потенциально вредные бактерии, пережившие антибиотики, используют эти сахара для роста», - считает соавтор исследования Уильям Джогиа, аспирант Institute for Systems Genetics NYU Langone.

Как проводили исследование и кого в нём наблюдали?

В исследовании участвовали 173 взрослых пациента, госпитализированных в MSK в Нью-Йорке в 2017-2022 годах для аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток, то есть пересадки кроветворных клеток от донора. Последние данные собрали в апреле 2023 года. Перед трансплантацией все проходили интенсивное лечение: химиотерапию, иногда облучение.

• Исследователи учли 9 419 приёмов пищи и 622 уникальных продукта.
• После каждого приёма пищи пациенты отмечали, сколько съели от каждого блюда: 0%, 25%, 50%, 75% или 100%.
• Состав микробиоты анализировали по 1 009 образцам стула от 158 пациентов. Образцы брали у одних и тех же людей многократно, так что это не 1 009 участников.
• Все 173 пациента получали хотя бы один антибиотик, 80% в итоге получали один или несколько препаратов широкого спектра.

Связь сохранилась после поправок на тип опухоли, сопутствующие болезни и интенсивное обезболивание (по нему косвенно оценивали тяжесть мукозита). Она осталась и после исключения пациентов на питании через вену или зонд, подтверждённых инфекций и поздних образцов. В 50 случайных подвыборках эффект был значимым в 94% случаев.

«Сначала я подумала, что причина должна быть в чём-то другом - что более тяжёлые пациенты просто ели больше сладкого. Мы вернулись к данным, скорректировали анализ по тяжести заболевания и лечения, и эффект не исчез», - рассказала первый автор работы Анци Дай, старший специалист по вычислительной биологии MSK.

Что показал эксперимент на мышах?

Причинную связь проверили на мышах линии C57BL/6. Им делали одну подкожную инъекцию карбапенема биапенема, после чего часть животных получала добавку сахарозы к обычному корму. В группах было от 7 до 17 животных, опыт провели в двух независимых сериях.

• Сам антибиотик увеличивал количество энтерококков в 100-1000 раз с пиком на третий день и почти полным спадом к шестому.
• С сахарозой рост был ещё в 16,3 раза сильнее на третий день и в 33,4 раза сильнее на шестой.
• Сахароза без антибиотика значимого роста энтерококков не вызвала.

Эффект сохранялся и при корме без клетчатки, так что дело не только в том, что сахар вытесняет клетчатку из рациона. Глюкоза, фруктоза и магазинное фруктовое пюре тоже усиливали разрастание энтерококков. У безмикробных мышей, заселённых только одним видом энтерококка, сахароза ничего не меняла. Это указывает, что для эффекта, возможно, нужно сложное сообщество микробов.

Связан ли сахар со смертностью пациентов?

Прямой связи не нашли. Пациентов, доживших до 12-го дня после трансплантации (172 человека), разделили пополам по доле сахара в рационе. Если не учитывать длительность антибиотикотерапии, смертность в этих группах не различалась.

Однако в группе с более «сладким» рационом каждый дополнительный день антибиотиков широкого спектра был связан с ростом мгновенного риска смерти на 12% (отношение рисков 1,12; интервал 1,01-1,23). В группе с меньшей долей сахара такая связь не достигла статистической значимости. Это относительный показатель для одной подгруппы, а не вероятность умереть.

Важная оговорка: в одном из дополнительных анализов пациенты с более высокой долей сахара в среднем получали на 914 ккал в сутки меньше. Недостаток калорий мог сам повлиять на исходы.

Можно ли есть сладкое при приёме антибиотиков?

Универсальной рекомендации исследование не даёт. Авторы изучали очень специфическую группу: тяжёлых онкогематологических пациентов в больнице, почти все из которых профилактически получали фторхинолоны. Переносить выводы на здоровых людей, детей и обычные короткие курсы антибиотиков от ангины или цистита нельзя.

«Мы пока не располагаем доказательствами, позволяющими сказать, что всем принимающим антибиотики нужно избегать сахара», - подчеркнул Джонатан Пелед.

Ограничения работы:

• пациентам не назначали диету: они ели по-разному в зависимости от аппетита и самочувствия;
• антибиотики широкого спектра назначали при лихорадке или подозрении на инфекцию, а тяжесть состояния могла одновременно влиять на питание и микробиоту;
• еду, принесённую извне, учитывали не полностью;
• механизм не установлен: сахар может кормить энтерококков, подавлять их конкурентов или действовать через организм человека;
• не доказано, что ограничение сахара снижает у людей диарею, инфекции или смертность.

Авторы считают следующим шагом клинические испытания.

«Отказ от сахара во время приёма антибиотиков должен быть выполним для любого пациента без риска для его здоровья. Это также должно быть достаточно легко проверить в клиническом испытании», - отметил Пелед.

Любые изменения питания на фоне тяжёлого лечения стоит обсуждать с лечащим врачом. Отменять антибиотики или резко урезать рацион нельзя.

Что ещё известно о питании и восстановлении микробиоты?

Новая работа продолжает серию исследований. В 2019 году в Science группа с участием ван ден Бринка показала на мышах, что лактоза способствует разрастанию энтерококков и усиливает реакцию «трансплантат против хозяина». В том же году опыты на мышах показали, что восстановление микробиоты после антибиотиков зависит от рациона, а бедная клетчаткой пища может усиливать её «обвал».

В 2020 году в NEJM вышел анализ 8 767 образцов от 1 362 пациентов после аллогенной трансплантации из США, Германии и Японии. Более высокое разнообразие микробиоты в период приживления трансплантата было связано с меньшей смертностью.

В России проект гражданской науки изучал, как пищевые привычки и краткосрочные изменения рациона влияют на микробиоту горожан. Недавний приём антибиотиков оказался одним из факторов её состава, но взаимодействие сахара и антибиотиков там не проверяли.

В независимом комментарии в Nature исследователи Massachusetts General Hospital и Гарварда Мэнси Ду и Эндрю Чан оценили работу как свидетельство того, что рацион может влиять на тяжесть вреда антибиотиков для кишечных бактерий.

«Микробиом становится важным фактором онкологической помощи… такие исследования помогают понять, как повседневные факторы, включая питание, могут влиять на хрупкий баланс, связанный с ответом на лечение, восстановлением и побочными эффектами», - заявил Марсель ван ден Бринк, совместный старший автор исследования из City of Hope.

Данные секвенирования открыты в базе NCBI SRA, а код для воспроизведения анализа размещён в Zenodo.