Половинная доза при ревматоидном артрите не уступила полной

Подробно

Как проходило исследование?

Испытание провели 12 медицинских учреждений Южной Кореи в Кванджу, Тэгу, Кури, Чинджу, Сеуле, Ансане, Чхонане, Пусане и Тэджоне. Ведущий автор - Dong-Jin Park, MD, PhD, автор для корреспонденции - профессор Shin-Seok Lee, MD, PhD. Оба работают в отделении ревматологии Chonnam National University Medical School and Hospital в Кванджу. Всего у работы 20 авторов.

Испытание шло 24 недели и было многоцентровым, рандомизированным и открытым: и пациенты, и врачи знали, в какой группе кто находится. Из-за открытого дизайна выше риск искажения субъективных оценок. Проверяли не меньшую эффективность (non-inferiority), то есть то, что снижение дозы держит болезнь под контролем не хуже, чем прежнее лечение. В исследование брали взрослых с ревматоидным артритом, которые не меньше шести месяцев получали стабильную дозу биологического или таргетного синтетического базисного противоревматического препарата. Активность болезни у них всё это время оставалась низкой по шкале DAS28-ESR.

В испытание вошли 348 человек: 171 попал в группу пошагового снижения дозы, 177 продолжили прежнее лечение. Средний возраст участников - около 56 лет, 82,5% из них - женщины. В среднем они болели ревматоидным артритом больше 11 лет.

• около 42% принимали ингибиторы ФНО адалимумаб или этанерцепт;
• около 37% принимали ингибиторы JAK тофацитиниб или барицитиниб;
• остальные примерно поровну получали ингибитор IL-6 тоцилизумаб или абатацепт.

Журнал опубликовал принятую рукопись: она прошла рецензирование, но ещё не прошла редактуру, вёрстку и корректуру. Окончательный текст может отличаться.

Насколько снижали дозу адалимумаба, этанерцепта и JAK-ингибиторов?

Цель была уменьшить количество получаемого препарата примерно вдвое, а не отменить лечение. Для биологических препаратов увеличивали промежутки между уколами или инфузиями. Делали это в два этапа: сразу после распределения по группам и на 12-й неделе. Только после второго шага выходили примерно на половину прежнего количества препарата.

Дозу таблеток снижали так:

• тофацитиниб - с 5 мг дважды в сутки до 5 мг один раз в сутки;
• барицитиниб - с 4 мг ежедневно до 4 мг через день или до 2 мг ежедневно, в зависимости от того, какая форма препарата была доступна.

Сниженную дозу сохраняли до 24-й недели.

Сохранился ли контроль над артритом после снижения дозы?

Главным показателем было сохранение низкой активности болезни на 24-й неделе, то есть DAS28-ESR не выше 3,2. Среди пациентов, которые выполняли все условия исследования, низкая активность сохранилась у 88,2% в группе снижения дозы и у 89,6% в группе прежнего лечения.

Прежняя доза оказалась лучше на 1,43 процентного пункта. С учётом статистической погрешности (95-процентный доверительный интервал) это отставание могло составлять до 8,09 пункта. Такой разброс укладывается в заранее заданный порог в 10 пунктов, поэтому формальный критерий не меньшей эффективности выполнен. Анализ полной выборки дал сходный вывод, но его точные цифры в доступной аннотации не приведены.

Контроль над болезнью потеряли примерно 11,8% пациентов на сниженной дозе и 10,4% на прежней, то есть примерно каждый девятый в обеих группах. Значит, речь о сравнении двух стратегий в среднем по группе, а не о том, что обострений не было вовсе.

По большинству дополнительных показателей группы не различались. Но по некоторым шкалам активности болезни прежняя доза выглядела лучше: по DAS28-CRP на 12-й неделе, а также по DAS28-ESR и упрощённому индексу активности SDAI на 24-й неделе. Средние баллы DAS28-ESR, SDAI и CDAI в начале были почти одинаковыми. Потом они немного выросли в группе снижения дозы и почти не изменились в контрольной. Например, SDAI вырос примерно на один балл при исходном значении около 4.

«У пациентов с ревматоидным артритом и устойчиво низкой активностью болезни структурированное снижение доз биологических и таргетных синтетических препаратов не уступало продолжению терапии в поддержании контроля над заболеванием на протяжении 24 недель», - пишут авторы исследования.

Что происходит при обострении после снижения дозы?

По данным авторов, у большинства пациентов с ухудшением низкую активность удалось восстановить. Для этого лечение снова усиливали, как предусматривал план исследования, и отменять препарат насовсем не пришлось. Сколько именно пациентов вернули контроль и за какой срок, в доступной аннотации не указано.

К похожим выводам пришли другие исследования. Ревматологи Korea University College of Medicine Young Ho Lee и Gwan Gyu Song объединили данные 11 исследований с 2861 пациентом. После возобновления терапии контроль над болезнью восстанавливался у 87,5% пациентов, в среднем (по медиане) за 12,4 недели.

«При тщательном отборе пациентов, внимательном наблюдении и своевременном возврате к более интенсивному лечению снижение дозы может уменьшить лекарственную нагрузку, сохраняя контроль над болезнью и качество жизни», - считают Shin-Seok Lee и соавторы.

Кому снижение дозы подходит хуже?

Исследователи проверили 13 возможных признаков, по которым можно было бы заранее предсказать успех снижения дозы. Статистически значимым оказался только один - тип препарата. У тех, кто принимал ингибиторы JAK, шансы сохранить низкую активность были ниже, чем у тех, кто получал ингибиторы ФНО. Отношение шансов с поправкой на другие факторы составило 0,278, p=0,048.

В тезисе конференции, опубликованном 4 марта 2026 года, авторы привели предварительные результаты. Тогда снижение дозы ингибиторов ФНО и тоцилизумаба выдержало критерий не меньшей эффективности, а у ингибиторов JAK и абатацепта - нет. Но размер этих подгрупп неизвестен, а в итоговой аннотации такие выводы не подтверждены как основные. Поэтому сравнивать отдельные препараты окончательно пока нельзя. Кроме того, предварительные цифры немного отличаются от итоговых: 347 участников вместо 348 и 89,7% вместо 89,6%. Основными считаются данные статьи от 6 октября.

Безопасно ли снижать дозу и можно ли на этом сэкономить?

По словам авторов, нежелательные явления в обеих группах были редкими. Но сколько их было и какие именно, в доступной аннотации не сказано. При такой выборке и сроке наблюдения называть подход доказанно безопасным нельзя.

Деньги в исследовании не считали. Цен на препараты, суммы экономии и отдельного экономического анализа в доступных материалах нет. Меньше препарата, скорее всего, означает меньше затрат, но это предположение, а не результат испытания.

Медицинский журналист MedPage Today John Gever назвал результат обнадёживающим для снижения дозы вдвое. При этом он отметил, что полгода слишком мало для выводов о долгосрочной эффективности. Большинство пациентов на биопрепаратах получали половину дозы только последние 12 недель. Gever также указал на открытый дизайн исследования и на то, что до включения не проверяли, насколько аккуратно пациенты принимают лекарства.

«Чтобы оценить рентгенологическое прогрессирование, долгосрочную устойчивость стратегии снижения дозы и накопленную безопасность, нужно более длительное наблюдение», - признают авторы исследования.

Что говорят рекомендации и другие исследования?

В обновлении рекомендаций по ревматоидному артриту, опубликованном 13 марта 2026 года, международная рабочая группа EULAR советует при устойчивой ремиссии продолжать базисную терапию, но допускает снижение дозы. Полную отмену эксперты считают более рискованной.

«При устойчивой ремиссии дозу базисных препаратов можно снижать, но нужна осторожность: прекращение терапии часто приводит к обострению», - говорится в рекомендациях EULAR.

Норвежское испытание ARCTIC REWIND, опубликованное в 2023 году, проверяло более жёсткий подход: ингибитор ФНО постепенно снижали вплоть до полной отмены. За 12 месяцев обострение случилось у 27 из 43 пациентов (63%) против 2 из 41 (5%) на стабильной дозе. После возврата полной дозы большинство снова вышли в ремиссию.

Общая картина пока остаётся осторожной. Xiaoyan Zhang, Rajan Kumar Pandey, Xi Luo и Zhongwei Xu провели независимый метаанализ 27 публикаций с 5262 участниками. По их данным, любое снижение базисных препаратов повышало риск обострения в 1,56 раза (95% ДИ 1,26-1,98). Для биологических препаратов при наблюдении меньше девяти месяцев риск был выше в 1,61 раза (95% ДИ 1,13-2,31). Авторы нашли слабые данные о рентгенологическом прогрессировании и не обнаружили, что нежелательных явлений становится меньше. В метаанализе Lee и Song полная отмена биологических препаратов повышала риск обострения в 2,13 раза (95% ДИ 1,74-2,61) по сравнению со снижением дозы или прежним лечением. Поэтому авторы предпочитают пошаговое снижение.

Российские клинические рекомендации 2024 года разрешают постепенно и под тщательным контролем снижать дозу или отменять биологический препарат. Условия - ремиссия не меньше шести месяцев и отмена глюкокортикоидов либо снижение их дозы до уровня меньше 5 мг в сутки. Рекомендации предупреждают, что при развёрнутом артрите, положительном по РФ или АЦЦП, обострения могут случаться чаще. При этом возврат к стандартной дозе подавляет воспаление у большинства пациентов. Похожего российского рандомизированного испытания со снижением дозы вдвое найти не удалось.

Можно ли самому уменьшить дозу при ремиссии?

Нет. Исследование не одобряет новую дозировку и не отменяет инструкцию к препарату. Результат касается только пациентов, у которых низкая активность болезни держалась не меньше шести месяцев. Снижение шло по заданной схеме, активность болезни регулярно измеряли, а при ухудшении сразу возвращали дозу. На людей с активным или нестабильным артритом, на самостоятельное изменение дозы без наблюдения и на полную отмену препарата эти выводы не распространяются. Вопрос о снижении дозы стоит обсуждать только с лечащим ревматологом.