CAR-T на три мишени дала ремиссии при лимфоме в I фазе

Подробно

Что показало испытание трёхмишенной CAR-T при лимфоме?

Статья «Safety and Clinical Outcomes of a First-in-Human Trial of Point-of-Care Manufactured Trispecific CAR T Cells Targeting CD19, CD20, and CD22» вышла в Blood Cancer Discovery (том 7, выпуск 5, с. 711-725). Рукопись поступила в редакцию 18 мая 2026 года и была принята 13 июля. Испытание проводили в Колумбусе (штат Огайо): в онкологическом центре The Ohio State University Comprehensive Cancer Center - Arthur G. James Cancer Hospital and Richard J. Solove Research Institute, а детей лечили в Nationwide Children's Hospital. Главный исследователь - профессор гематологии Сумитира Васу (Sumithira Vasu).

В исследование включили 18 человек, лечение получили 16. Из них у шести была B-клеточная неходжкинская лимфома, у четырёх - B-клеточный острый лимфобластный лейкоз (B-ОЛЛ), у четырёх - хронический лимфолейкоз или B-пролимфоцитарный лейкоз, у двух - трансформация Рихтера. Медианный возраст - 64 года (от 11 до 73 лет). До включения пациенты прошли в среднем (по медиане) три линии терапии, от двух до семи. Трое ранее перенесли аутологичную трансплантацию стволовых клеток, один - аллогенную, двое уже получали CAR-T-терапию.

Результаты по всей группе:

• объективный ответ - 50% (8 из 16);
• полный ответ - 38% (6 из 16), частичный - 13% (2 из 16);
• стабилизация болезни - 25% (4 из 16), прогрессирование - 25% (4 из 16);
• годичная общая выживаемость - 60,6% (95% ДИ 32,3-80,1%), годичная выживаемость без рецидива - 27,5% (95% ДИ 8,6-50,7%).

Самый заметный результат получен при B-клеточной неходжкинской лимфоме: полный ответ у 5 из 6 пациентов (83%), у четырёх из пяти он сохранялся больше года. Длительные полные ремиссии наблюдались при мантийноклеточной, фолликулярной и диффузной B-крупноклеточной лимфомах. Каждого подтипа в исследовании было очень мало, поэтому считать проценты для отдельных диагнозов нельзя. Для этих шести пациентов годичная выживаемость без прогрессирования оценена в 67% (95% ДИ 19-90%), общая выживаемость - 100%. Широкие интервалы показывают, насколько неточны оценки при выборке в шесть человек.

При других диагнозах результаты слабее. При B-ОЛЛ полный ответ получен у 1 из 4 пациентов. Один ребёнок с B-ОЛЛ сначала достиг частичного ответа, затем получил дополнительные инфузии по программе расширенного доступа, потом инотузумаб, после чего достиг полного ответа и прошёл аллогенную трансплантацию. Этот полный ответ нельзя приписывать только исследуемой терапии. У всех четырёх пациентов с хроническим лимфолейкозом или B-пролимфоцитарным лейкозом болезнь лишь стабилизировалась, у двух пациентов с трансформацией Рихтера объективных ответов не было.

«Получены обнадёживающие результаты при B-клеточной неходжкинской лимфоме, однако нужны исследования в более крупных группах», - заявил старший соавтор работы, профессор гематологии Ohio State Маркос де Лима (Marcos de Lima).

Чем трёхмишенная CAR-T отличается от обычной CD19 CAR-T?

CAR-T - это собственные T-клетки пациента, которые генетически перепрограммируют, чтобы они распознавали и уничтожали опухолевые клетки. Одобренные CAR-T-продукты для лимфом в основном нацелены на одну мишень - белок CD19. Опухоль может «уйти» от такой терапии, если её клетки перестают нести эту мишень.

В продукте Ohio State (duoCAR20.19.22D94) T-клетки собирали аферезом и модифицировали лентивирусным вектором. Каждая клетка несёт два разных химерных рецептора. Первый - тандемный CAR второго поколения против CD20 и CD19 с костимулирующим доменом OX40 и активирующим доменом CD3ζ. Второй - CAR первого поколения против CD22. Так одна клетка распознаёт сразу три мишени. В испытание включали пациентов, у которых на опухоли была хотя бы одна из них.

В пресс-релизе написано, что пациентов «лечили белком OX40». Это неточно: OX40 не вводили отдельным препаратом, это внутриклеточный сигнальный фрагмент одного из рецепторов, усиливающий активацию T-клетки.

«Это был первый случай, когда в клиническом испытании CAR-T использовали OX40 для усиления процесса и гибели опухоли», - заявила Сумитира Васу.

Трёхмишенную конструкцию duoCAR-T против CD19/CD20/CD22 описала в 2021 году группа Дины Шнайдер (Dina Schneider). В клеточных и мышиных моделях со смешанными CD19-, CD20- и CD22-негативными вариантами опухоли быстро подавить её удавалось только трёхмишенной версии. Перед клинической частью новые клетки проверили на первичных образцах B-ОЛЛ, ХЛЛ, диффузной B-крупноклеточной и мантийноклеточной лимфом, а также на мышах. Эти доклинические данные не следует путать с результатами лечения людей.

Как быстро изготавливали клетки для пациентов?

Клетки производили прямо в клинике (point-of-care), без отправки на удалённое предприятие. Технологической целью было уложиться в шесть дней от забора клеток до введения свежего продукта. Фактически медиана составила семь дней, диапазон - от 6 до 10 дней. Продукт удалось изготовить для 16 из 17 пациентов, чьи клетки поступили в производство. Неудача была одна: у интенсивно леченного пациента с трансформацией Рихтера.

«Мы показали осуществимость быстрого производства и введения свежих клеток», - отметил ведущий старший соавтор, ассоциированный профессор гематологии Ohio State Лапо Алинари (Lapo Alinari).

Испытывали три дозы: 0,5, 1 и 2 млн CAR-T-клеток на килограмм массы тела. Одна когорта получала всю дозу свежими клетками в день 0. В другой 40% дозы вводили свежими в день 0, а остальные 60% - после заморозки на 7-й день. Детская когорта тоже получала разделённую дозу. Перед введением клеток проводили лимфодеплецию циклофосфамидом и флударабином.

Какие побочные эффекты были у трёхмишенной CAR-T?

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) 1-2-й степени развился у 4 из 16 пациентов (25%), в среднем (по медиане) на 8,5-й день. Дозолимитирующей токсичности, тяжёлого CRS, синдрома нейротоксичности, ассоциированного с иммунными эффекторными клетками (ICANS), и гемофагоцитарного лимфогистиоцитоза не зарегистрировали. Низкую частоту CRS важно оценивать с учётом того, что всем пациентам за час до введения клеток профилактически вводили тоцилизумаб.

Смертей, не связанных с рецидивом, не было, но к 100-му дню умерли 3 из 16 пациентов (18,75%) из-за прогрессирования основного заболевания. Поэтому нельзя сказать, что серьёзных неблагоприятных исходов не было вообще.

Почему результаты пока рано считать доказанными?

Главными целями I фазы были осуществимость производства, безопасность и подбор максимально переносимой дозы. Частота ответов и выживаемость были вторичными показателями. Исследование открытое, одноцентровое и без контрольной группы. Оно не доказывает, что три мишени работают лучше одобренных CD19 CAR-T или двухмишенных вариантов, и не измеряет отдельный вклад OX40. Цифру 83% нельзя считать вероятностью ремиссии для будущих пациентов: это 5 из 6 отобранных больных разными подтипами лимфомы.

Степень размножения CAR-T-клеток в организме не была связана ни с дозой, ни с ответом. Прогрессирование лимфомы сопровождалось «истощённым» состоянием исходных T-клеток пациента, но этот вывод сделан на очень малом числе образцов. Рецидивы в основном сохраняли CD19. Авторы предполагают, что лечение не срабатывало из-за того, что CAR-T-клетки недолго сохранялись в организме и были функционально истощены, а не из-за потери мишени опухолью. Это пока гипотеза.

«Многие пациенты рецидивируют после CAR-T, часто в течение первого года, и тогда варианты лечения ограничены», - пояснила Сумитира Васу.

В редакционном комментарии к статье Максимилиан Мерц (Maximilian Merz) и Эфрат Луттвак (Efrat Luttwak) из Memorial Sloan Kettering Cancer Center назвали сигнал эффективности при лимфоме и профиль безопасности основанием для дальнейших исследований. По их словам, результат может зависеть от исходной функциональной пригодности T-клеток. Работу они называют «одной из первых» клинических оценок трёхмишенной CAR-T.

Авторы независимого обзора в Frontiers in Immunology (Тошали Пандей, Дивья Самат, Саураб Дахия и Шьям Патель) отмечают, что данные о мультиантигенных CAR-T почти целиком получены в исследованиях без группы сравнения. Даёт ли третья мишень преимущество, пока неизвестно.

В отдельной I фазе другой трёхмишенной конструкции, с ICOS-сигналом, которую провели Нирав Шах (Nirav Shah) и соавторы, у четырёх пациентов не было объективных ответов, и набор закрыли. Это не опровергает данные Ohio State, потому что конструкции разные, но показывает: само число мишеней эффективность не гарантирует.

Работа финансировалась в том числе грантом National Cancer Institute, инфраструктурным грантом NIH и Ohio State University.

Доступна ли CAR-T против CD19, CD20 и CD22 в России?

Нет. Продукт экспериментальный, FDA его не одобряло, а сведений о его регистрации или применении в России нет. Испытание NCT05418088 в реестре NCI числится активным, набор идёт в США.

В России опыт CAR-T пока связан с другими конструкциями. НМИЦ гематологии описал пилотное лечение шести взрослых с B-клеточными заболеваниями: трое получили CD19 CAR-T, двое - CD19/CD22 CAR-T, одна пациентка - последовательно CD19 и CD20 CAR-T. В октябре 2025 года в МНИОИ имени П. А. Герцена впервые применили российский индивидуальный CAR-T-продукт против CD19 у пациента с диффузной B-крупноклеточной лимфомой. Единой трёхмишенной конструкции CD19/CD20/CD22 с OX40 среди российских разработок в найденных источниках нет. Стоимость изготовления или лечения в публикациях не указана.