В опытах ADM2 помогал клеткам рака проникать в сосуды

Подробно

Как раковые клетки проникают в кровеносные сосуды?

Чтобы опухоль дала метастазы, её клетки должны сначала выйти из первичного очага, добраться до сосуда и пройти через его стенку в кровоток. Именно этот этап, интравазацию, и изучали авторы работы. Первый автор статьи - Константин Столетов, автор для переписки - Джон Д. Льюис. Они вдвоём разработали исследование, проводили и анализировали опыты на животных и написали рукопись. В работе участвовали кафедры онкологии и биологических наук Университета Альберты в Эдмонтоне и кафедра химической и биомолекулярной инженерии Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе.

Чтобы наблюдать клетки, исследователи использовали прижизненную конфокальную видеомикроскопию. Опухоли из клеток человека выращивали на хориоаллантоисной оболочке куриного эмбриона. Клетки, в которых был активен сигнальный белок ATF2 (его отслеживали с помощью специального репортёра), чаще находились рядом с сосудами, двигались вдоль них и проникали в их просвет.

Средний диаметр сосудов в местах, где клетки проникали в просвет, составил 72,5 ± 43,08 мкм, у случайно выбранных сосудов - 23,5 ± 28,7 мкм.

Какую роль играет адреномедуллин-2 (ADM2) в метастазах?

Авторы сравнили, какие гены работают в клетках с высокой и низкой активностью ATF2. В более инвазивной группе оказалась повышена экспрессия гена ADM2. Тогда учёные снизили экспрессию ADM2 направленной на него shRNA - это генетический метод «выключения» гена. В результате клетки меньше перемещались внутри опухоли и реже попадали в сосуды.

Основные результаты по моделям:

• Куриный эмбрион: после подавления ADM2 в опухолях из клеток фибросаркомы HT1080 сосуды стали меньше, а опухолевых клеток в их просвете - меньше. В дополнительных опытах метастатических очагов стало меньше, они были меньшего размера и менее инвазивными.
• Мыши: опухоли HT1080 с подавленным ADM2 росли медленнее, в них было меньше крупных сосудов, а метастазов в лёгких и печени - меньше, чем у контрольных опухолей. Для этих анализов в подписи к рисунку указано пять животных.
• Введение клеток в хвостовую вену мышей: при подавлении ADM2 очагов в лёгких было меньше, и они были меньше по размеру. Эта модель проверяет поздние этапы метастазирования, а выход клеток из первичной опухоли в кровь в ней пропускается.
• Микрофлюидное устройство: в системе, имитирующей движение клеток к каналу с потоком жидкости, клетки с подавленным ADM2 двигались медленнее и чаще разворачивались под действием потока.

Касается ли открытие рака молочной железы и глиобластомы?

Помимо фибросаркомы HT1080, авторы использовали человеческие клеточные линии рака молочной железы MDA-MB-231, остеосаркомы KHOS и глиобластомы U87. В микрофлюидной системе для линий рака молочной железы, остеосаркомы и глиобластомы получен сходный по направлению результат. Однако эти линии изучали в разных экспериментальных системах, а спонтанные метастазы у мышей показали только на HT1080. Поэтому говорить, что ADM2 доказанно управляет метастазированием при каждом из этих видов рака, пока нельзя.

Кроме того, авторы проанализировали общедоступные базы данных опухолей человека TCGA и GTEx. В ряде опухолей экспрессия ADM2 оказалась повышенной, а при отдельных диагнозах высокая экспрессия была связана с худшими исходами. Это анализ связи в данных пациентов, а не проверка подавления ADM2 у людей.

Связь интермедина с метастазами изучали и раньше. В 2022 году исследователи из Китая сообщили, что ADM2 способствует миграции и инвазии клеток рака молочной железы, а в экспериментальной модели блокирующее антитело уменьшало метастазы в лёгких. Новое в нынешней работе - наблюдение клеток у сосудов в реальном времени и проверка роли ADM2 сразу на нескольких этапах метастазирования.

В России сосудистую инвазию изучают в другом направлении. Например, в декабре 2023 года Сеченовский университет сообщил, что обучает нейросети находить опухолевые клетки в сосудах при раке лёгкого. Эта разработка помогает обнаруживать сосудистую инвазию, но не касается роли ADM2.

Можно ли остановить метастазы, заблокировав ADM2?

Авторы считают ADM2 потенциальной мишенью: воздействие на него, по их мнению, могло бы одновременно нарушить инвазию опухолевых клеток, кровоснабжение опухоли и распространение метастазов. Вместе с тем, пишут исследователи, эффективность существующих или разрабатываемых способов воздействия на ADM2 именно против проникновения раковых клеток в сосуды ещё предстоит оценить.

В работе нет данных об эффективности, безопасности или дозировке лечения на основе подавления ADM2 у людей. Генетическое «выключение» гена в лабораторных клетках - это не лекарство. Точный молекулярный механизм, с помощью которого ADM2 помогает клеткам пройти через стенку сосуда, авторы оставляют для будущих исследований. Действие гормона на клетки стенки сосуда через рецепторы CRLR/RAMP пока остаётся гипотезой.

Результаты в разных моделях различались. У мышей опухоли с подавленным ADM2 росли медленнее, а в модели куриного эмбриона подавление ADM2 не повлияло статистически значимо на объём первичной опухоли, хотя клетки делились медленнее.

Не стоит путать ADM2 с адреномедуллином (ADM) - это другая молекула, хотя названия похожи.

Как шла работа над исследованием?

Метод наблюдения клеток с репортёрами сигнальных путей Wnt и ATF2 в курином эмбрионе Столетов, Льюис и коллеги описали в журнале Journal of Cell Science в 2023 году. Уже тогда клетки с высокой активностью ATF2 чаще вели себя инвазивно, но роль ADM2 ещё не была установлена. Предварительные результаты о роли ADM2 в интравазации Сейеде Сара Каримиан, Джон Льюис и Константин Столетов представили в виде тезисов на конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR), которая прошла в Чикаго 25-30 апреля 2025 года. Рукопись полной статьи поступила в Oncogene 4 февраля 2026 года и была принята 24 сентября.

Работу финансировали Alberta Cancer Foundation, гранты R01 CA254193, R01 CA257647 и R35 GM156305, а также Maryland Stem Cell Research Fund. Авторы сообщили, что конкурирующих интересов у них нет.